扬子江药业集团南京海陵药业有限公司

      隶属扬子江药业集团的南京海陵药业有限公司是集团核心子公司。公司在严格执行GMP/GSP 等国际行业规范的同时，先后整合质量/环境/职业健康安全管理、测量管理、实验室认可等国际标准，通过德国莱茵三标一体认证、CNAS 实验室认可、测量管理体系认证以及知识产权管理认证。公司引进德国、意大利等先进生产流水线，实现生产过程全自动化，所有剂型率先通过新版GMP 认证，固体制剂产品于2013 年通过欧盟GMP 认证。
      一、背景情况
      海陵小容量注射剂1 号车间共生产规格为1mL、2mL、5mL、10mL 产品，车间产品装量在质量标准内存在较大波动，对装量数据进行过程能力分析，过程能力CpK 值仅为0.80，与目标值（1.33~2.0）差距较大，批次间装量不稳定，急需改善。
      二、技术措施
      因车间5mL 产品生产量最多，故车间选择5ml 产品进行装量稳定性的改善。车间运用“头脑风暴法”从“人、机、料、法、测”五个方面对装量不稳定这一问题进行逐一分析，以树图的方式进行了归纳，共提出了12 条末端原因，并针对每条原因进行了逐条分析和确认，最终确定了3 条主要原因：一是量筒分辨力低且药液转运过程存在损失；二是灌装针头底部出液；三是料液管路（硅胶管、分液管、陶瓷泵、灌装针尖）不匹配。下面将阐述运用计量方法对第一条主要原因所做的测量方法的改进。
      1. 实施措施与目标
      找寻装量检查替代方法，以缩小实际装量与测量值误差。
      2. 装量检查法查找
      通过查阅文献资料，确定以天平称重法为候选装量检查法。
    （1）不同测量设备分辨力对比
      对量筒法及称重法进行分辨力对比分析后，如表1 所示，可知天平称重法准确性优于量筒法。
    （2）转运过程测量方法对比
      相比于量筒法在装量检查过程中有两个步骤存在药液损失，天平称重法只存在一个步骤影响实际装量。
    （3）天平称重法量具研究
      实验方法：以注射用水作为实验材料，设置5.30ml 为参考值。实验步骤：向安瓿中加入5.30ml 注射用水，更换装量检查人员，称重注射器重量m1，吸取注射用

表1  两种装量检查法对比表

      4 个人重复测3 次。并对其进行量具研究，注射用水损失为0.004mL，相比于量筒法 0.018mL 的注射用水损失，损失减小 0.014mL。鉴于装量损失可减小约 0.01mL，故决定将灌封机参数设置由 5.31ml 降低为5.30ml。
      3. 天平的配备
      选定天平称重法后，需要根据顾客要求导出计量要求。

      （1）测量误差
      小容量注射剂1 号车间产品装量的规格分别如表2 所示。从表2中可看出，小容量注射液1 号车间最小装量范围在 1.09mL ~1.11mL，其技术要求的允许误差为0.02mL，根据Mcp=T/3δ≥1.1的要求，计算出最大允许误差为 δ= T（/  3×1.1）=0.006mL

表2  天平称重法量具研究实验数据（单位：mL）

      小容量注射剂1 号车间装量为1mL，产品为甲钴胺注射液，其密度为1.0154g/mL，根据修约规则换算成质量的最大允许误差为 MPEV=0.006mL×1.0154g/mL≈ 0.006mL×1.0g/ mL= 0.006g

      （2）分辨力
      一般为公差最后一位值的 1/3~1/10，取 1/3，则分辨力定为0.001g。
      （3）测量范围
      装量测量过程中，根据不同产品装量范围，装量测量过程质量的测量范围约在（2~20）g，往两端适当延长，则电子天平的测量范围可定在0~50g。
      （4）天平选型确定

图2  天平称重法量具研究图表2 小容量注射剂1 号车间产品装量控制要求

      综合以上分析，该测量过程要求电子天平的分辨力为 0.001g，测量范围需满足 在（0~50）g，最 大允许误差为±0.006g。
      根据JJG 1036-2008《电子天平检定规程》，分辨力为 0.001g 的天平，其检定分度值为 0.01g，在（2~ 20）g 左右准确度等级为Ⅱ级的电子天平，其最大允许误差为±0.005g， 能够满足±0.006g 的要求。故针对该测量过程配备的电子天平计量要求为：分辨力为0.001g，测量范围覆盖为（0~50）g，准确度等级至少为Ⅱ级的电子天平。
      三、具体成效
      通过本次测量方法的改进，车间对改进效果进行了检查，车间成员跟踪统计了20 批平均装量数据， 对 20 批装量数据进行过程能力分析，可以清晰地看出 CpK 值提升至 1.41，批次间装量稳定，达到了目标。通过本次活动，此条改进为企业节约成本约64 万元。
      财务收益：批次×（定容体积/改善后平均装量-定容体积/改善前平均装量）×单价-改进课题花费=55×（475L/5.2975ml-475L/5.3142ml）×43-2 万=64 万元。
      四、感受体会
      测量方法的改进就能够为企业带来不小的收益。下一步将继续开展各种改进攻关活动，以期改善生产过程、质量管理方面的难题。目前发现依达拉奉注射液生产过程中会产生较多的可见异物，故初步决定下一轮PDCA 的课题设定为“降低依达拉奉注射液可见异物不合格品率”。